Ajax

Van der Sar memulakan kariernya di kelab bandar kelahirannya Foreholte dan seterusnya VV Noordwijk. Beliau menarik perhatian Louis van Gaal dan seterusnya menandatangani kontrak dengan Ajax Amsterdam. Karier beliau menyinar dalam skuad utama, memenangi Piala UEFA pada 1992 dan Liga Juara-Juara Eropah pada 1995, selain memperoleh anugerah Penjaga Gawang Terbaik Eropah 1995. Beliau merupakan penjaga gawang Ajax pada final Liga Juara-Juara 1996, namun terpaksa berpuas hati selaku naib juara setelah tewas dalam penentuan sepakan penalti menentang Juventus. Beliau membuat 226 penampilan keseluruhan bersama Ajax dan menjaringkan satu penalti untuk melengkapkan kemenangan 9-1 ke atas De Graafschap pada musim 1997-98.

Juventus

Pada tahun 1999, Van der Sar berpindah ke kelab gergasi Itali, Juventus di mana beliau membuat 66 penampilan Serie A sebelum kehilangan posisi penjaga gawang utama kepada Gianluigi Buffon. Van der Sar merupakan warga bukan Itali pertama yang menjadi penjaga gawang utama bagi kelab berpangkalan di Turin tersebut.

Fulham

Tidak berpuas hati setelah sekadar memanaskan bangku simpanan di Juventus, Van der Sar berhijrah ke kelab Liga Perdana Inggeris, Fulham pada 2001, dengan yuran perpindahan dilaporkan sekitar £7.1 juta. Menandatangani kontrak 4 tahun, beliau membuat 127 penampilan liga.

Manchester United

Van der Sar berhijrah ke Manchester United pada 1 Jun 2005, dengan bayaran perpindahan dilaporkan sekitar £2 juta, walaupun jumlah sebenar tidak dinyatakan. Pengurus Manchester United, Sir Alex Ferguson menyatakan beliau adalah penjaga gawang terbaik pernah bermain untuk United sejak Peter Schmeichel.

Pada 5 Mei 2007, beliau telah menyelamatkan satu sepakan penalti yang mana membantu United memastikan kemenangan 1-0 ke atas Manchester City dalam pertembungan setempat Manchester. Hari seterusnya, kegagalan Chelsea menewaskan Arsenal di Stadium Emirates memastikan trofi Liga Perdana kesembilan buat United dan yang pertama buat Van der Sar. Beliau juga dinamakan dalam Pemain Terbaik Tahunan PFA 2006-07. 3 bulan kemudian, beliau merupakan watak penting dalam kemenangan kali ke-16 Perisai Komuniti, setelah menyelamatkan tiga sepakan penalti berturut-turut dalam penentuan sepakan penalti selepas Manchester United dan Chelsea terikat 1-1 dalam tempoh masa sebenar.

Musim 2007-08 merupakan musim terbaik bagi Van der Sar setelah ketibaannya ke Manchester United, yang mana beliau menampilkan beberapa persembahan menarik walaupun bergelut dengan kecederaan paha. Beliau kemudiannya membantu United muncul juara liga buat kali kedua berturut-turut dan menjadi wira pada perlawanan akhir Liga Juara-Juara Eropah 2008 apabila menyelamatkan sepakan penalti Nicolas Anelka yang membawa United muncul juara.

Pada 12 Disember 2008, Van der Sar menandatangani sambungan kontrak dengan Manchester United, yang bermakna dia akan kekal di kelab sehingga akhir musim 2009-10.

Pada 27 Januari 2009, Van der Sar membantu Manchester United mencipta rekod baru kelab dan Liga Perdana dengan rekod tidak dibolosi terbanyak. Ia tercipta sejurus kemenangan 5-0 ke atas West Bromwich Albion, yang mana mereka telah melalui 11 perlawanan dan 1,032 minit tanpa melepaskan sebarang gol, mengatasi rekod sebelumnya yang dicatatkan oleh Petr Čech pada musim 2004-05.

Pada 31 Januari 2009, setelah kemenangan 1-0 ke atas Everton, Van der Sar mengatasi rekod Steve Death yang mencatatkan rekod liga British sebelumnya tanpa dibolosi sebanyak 1,103 minit yang dicatatkan pada tahun 1979. Pada 8 Februari 2009, beliau meneruskan rekodnya kepada 1,212 minit selepas mencatatkan kemenangan 1-0 ke atas West Ham. Ini memecahkan rekod liga British yang sebelumnya dipegang oleh Bobby Clark, yang mencatatkan 1,155 minit pada 1971. Pada 18 Februari 2009, selepas kemenangan 3-0 ke atas Fulham di Old Trafford, beliau meneruskan rekodnya kepada 1,302 minit dan ini telah mengatasi rekod dunia yang dicatatkan oleh Jose Maria Buljubasich, selama 1,289 minit yang dicapai dalam Liga Premier Chile pada tahun 2005.